紀元前6世紀から紀元7世紀にかけて、イラク地域の主な支配者はアケメネス朝ペルシア帝国、セレウコス朝シリア、パルティア、サーサーン朝ペルシア帝国と様々な大国に移り変わった。 このうち、ギリシア系のセレウコス朝を除いては、ペルシア（イラン）系である。 この時代、イラク地域は大国の中心であり続け、セレウコス朝の首都は初期には現イラクのセレウキアに置かれ、パルティアとサーサーン朝の首都は現イラクのクテシフォンに置かれていた。
紀元前550年、新バビロニアの北東に接するメディア王国が大キュロスの反乱によって滅ぼされた。 紀元前539年、リディア王国も征服した大キュロスによって新バビロニアは征服され、アケメネス朝ペルシア帝国（古代イラン帝国）の支配下に収まった。 アケメネス朝は後にエジプトを併合し、オリエント統一を果たした。
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キュロス大王の征服以降、現イラクはクバルバラ州の名で呼ばれるようになった。 アラビア語の「イラク」は、ペルシア語の Ērāk から派生した言葉だが、この時代には未だ使われていなかった。
紀元前331年、アケメネス朝ペルシア帝国は、アレキサンダー大王の遠征によって滅亡した。アレキサンダー大王は古代マケドニア王国（現ギリシャの一部）の国王で、短期間のうちにインドに至るまでの広い範囲を征服し、紀元前323年にバビロンで没した。